Sus orígenes se remontan a época prerromana, y de estos primeros pobladores (vettones, vacceos, iberos) conservamos aún huellas en el Teso de San Vicente, junto al puente romano, así como en las murallas.
Bajo la dominación romana, Helmantica disfrutó del privilegio de ser uno de los asentamientos más destacados de la provincia de Lusitania y de toda la Ruta de la Plata. Tras sucesivas dominaciones de vándalos, visigodos y árabes fue reconquistada por los cristianos en época de Alfonso VI.
Allá por el año 1200, Alfonso IX fundó el Estudio General, posterior Universidad, que en el siglo XVI ya contaba con 7000 alumnos. Reyes como los católicos, Isabel y Fernando, y posteriormente Carlos I o Felipe II, la visitaron a lo largo de los siglos. El origen de su magnifica Plaza Mayor proviene de un acuerdo tomado tras la Guerra de Sucesión, en la que la ciudad se declaró a favor de Felipe V.
La ciudad sufre devastadores efectos durante la Guerra de la Independencia.Ya a finales del siglo XIX, la vida intelectual de la ciudad cobra un gran impulso de la mano de un hombre de excepcional relevancia, D. Miguel de Unamuno, catedrático de esta Universidad.